Un factor importante es que los europeos habían pasado siglos viviendo en estrecho contacto (a menudo en la misma casa) con animales domésticos como cerdos, vacas, ovejas… 

La mayoría de los virus de tipo epidemia provienen de algún vector animal. Vivir en estrecho contacto con estos animales significó para los europeos el desarrollo de inmunidad a estas enfermedades, misma que construyeron poco a poco al volver a éstos animales  en una parte de la vida europea.

Pero los indígenas americanos tenían menos interacción con los animales domésticos (algunas culturas americanas indígenas tenían domesticado perros, cerdos, conejillos de indias, etc., para la comida, pero no era para nada tan común parte de la vida y la cultura como lo era en Europea, por lo que con la exposición constante y prolongada, los europeos estaban mejor preparados para éste tipo de contagios.